学术动态
胡宝洋/滕兆乾团队《Immunity》揭示TMEM119在阿尔茨海默病中调控小胶质细胞稳态的关键机制
作者：刘京 来源自：中国免疫学会 点击数：79 发布时间：2025-07-23
2025年7月，中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院胡宝洋研究员、滕兆乾研究员与王昱凯研究员，联合北京大学第六医院袁俊亮教授团队，在《Immunity》上发表了题为“Microglial TMEM119 binds to amyloid-β to promote its clearance in an Aβ-depositing mouse model of Alzheimer's disease”的研究论文。该研究首次系统揭示了小胶质细胞特异性标志物TMEM119在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）发病过程中的功能角色，阐明其在调控小胶质细胞稳态与Aβ清除中的“双重作用”，为AD治疗提供了全新的靶点和干预策略。
阿尔茨海默病是一种以Aβ沉积、神经退行性变及小胶质细胞激活为特征的神经系统退行性疾病，严重影响全球老龄人群的认知健康。在健康大脑中，小胶质细胞维持稳态状态，表达一系列特异性标志物，包括TMEM119、CX3CR1和P2RY12等。然而，AD进展过程中，小胶质细胞会经历明显的转录组重塑，从稳态状态向疾病相关状态（DAM）转变，表现为稳态标志物下调和炎症因子上调，但TMEM119在此转变过程中的具体功能机制长期未明。
本研究中，研究团队利用5XFAD小鼠模型发现，TMEM119在Aβ斑块区域显著下调，而在非斑块区则保持表达。进一步体内外实验显示，TMEM119可直接与Aβ寡聚体结合，并协同Aβ清除受体LRP1形成三元复合物，通过溶酶体路径促进Aβ降解。但同时，这一过程也导致TMEM119自身蛋白的降解，揭示出一种“自我牺牲”式的调控机制。TMEM119的表达变化不仅反映了小胶质细胞面对病理挑战时的功能适应性，也解释了其在AD不同阶段、不同脑区中的异质性空间分布。
在小胶质细胞表型转化机制方面，研究进一步指出，TMEM119缺失将打破小胶质细胞稳态平衡，促使其提前进入DAM阶段1，即早期激活、促炎状态；而另一关键受体TREM2则主要调控从DAM阶段1向具有吞噬功能的DAM阶段2转化。两者在小胶质细胞命运调控中的协同与分工，为更深入理解AD免疫反应奠定了基础。
研究还发现，通过过表达TMEM119或使用小分子化合物KGN与SRI-011381增强其表达，可以有效提升小胶质细胞的Aβ吞噬能力，并在中期AD模型中改善小鼠认知功能，初步验证了其在AD干预中的转化潜力。
需要指出的是，尽管小鼠模型为研究提供了便捷手段，但与人类AD发病过程存在病程速度和复杂因素等方面的差异，因此研究团队也强调，未来需进一步探索TMEM119在人脑中的表达特征与功能机制，以推动其在临床中的真正应用。
本研究不仅补全了AD研究中小胶质细胞状态转换调控的关键一环，更提出了以恢复小胶质细胞稳态为核心的新型治疗理念。TMEM119作为小胶质细胞功能的核心节点，其调控路径有望成为阿尔茨海默病精准干预的重要突破口。
该研究由中国科学院动物研究所，北京干细胞与再生医学研究院、与北京大学第六医院团队合作完成。该研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院基金等的大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.04.018
阿尔茨海默病是一种以Aβ沉积、神经退行性变及小胶质细胞激活为特征的神经系统退行性疾病，严重影响全球老龄人群的认知健康。在健康大脑中，小胶质细胞维持稳态状态，表达一系列特异性标志物，包括TMEM119、CX3CR1和P2RY12等。然而，AD进展过程中，小胶质细胞会经历明显的转录组重塑，从稳态状态向疾病相关状态（DAM）转变，表现为稳态标志物下调和炎症因子上调，但TMEM119在此转变过程中的具体功能机制长期未明。
本研究中，研究团队利用5XFAD小鼠模型发现，TMEM119在Aβ斑块区域显著下调，而在非斑块区则保持表达。进一步体内外实验显示，TMEM119可直接与Aβ寡聚体结合，并协同Aβ清除受体LRP1形成三元复合物，通过溶酶体路径促进Aβ降解。但同时，这一过程也导致TMEM119自身蛋白的降解，揭示出一种“自我牺牲”式的调控机制。TMEM119的表达变化不仅反映了小胶质细胞面对病理挑战时的功能适应性，也解释了其在AD不同阶段、不同脑区中的异质性空间分布。
在小胶质细胞表型转化机制方面，研究进一步指出，TMEM119缺失将打破小胶质细胞稳态平衡，促使其提前进入DAM阶段1，即早期激活、促炎状态；而另一关键受体TREM2则主要调控从DAM阶段1向具有吞噬功能的DAM阶段2转化。两者在小胶质细胞命运调控中的协同与分工，为更深入理解AD免疫反应奠定了基础。
研究还发现，通过过表达TMEM119或使用小分子化合物KGN与SRI-011381增强其表达，可以有效提升小胶质细胞的Aβ吞噬能力，并在中期AD模型中改善小鼠认知功能，初步验证了其在AD干预中的转化潜力。
需要指出的是，尽管小鼠模型为研究提供了便捷手段，但与人类AD发病过程存在病程速度和复杂因素等方面的差异，因此研究团队也强调，未来需进一步探索TMEM119在人脑中的表达特征与功能机制，以推动其在临床中的真正应用。
本研究不仅补全了AD研究中小胶质细胞状态转换调控的关键一环，更提出了以恢复小胶质细胞稳态为核心的新型治疗理念。TMEM119作为小胶质细胞功能的核心节点，其调控路径有望成为阿尔茨海默病精准干预的重要突破口。
该研究由中国科学院动物研究所，北京干细胞与再生医学研究院、与北京大学第六医院团队合作完成。该研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院基金等的大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.04.018